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  • admin
  • 2019-05-14

  证券时报电子报实时通过手机APP、网站免费阅读重大财经新闻资讯及上市公司公告•●•●•●★◇▽▼•★◇▽▼•★◇▽▼•★◇▽▼•○▲○▲○▲○▲•☆■▲•☆■▲•☆■▲•☆■▲•☆■▲◆◁•◆◁•◆◁•◆◁•△▪️▲□△△▪️▲□△△▪️▲□△△▪️▲□△▼▲▼▲▼▲▼▲□▼◁▼□▼◁▼□▼◁▼□▼◁▼口▲=○▼口▲=○▼口▲=○▼口▲=○▼▲●…△▲●…△▲●…△▲●…△▲●…△▲●▲●▲●◇•■★▼◇•■★▼◇•■★▼◇•■★▼◆▼◆▼◆▼◆▼■□■□■□成都康弘药业集团股份有限公司与中银国际证券股份有限公司关于《中国证监会行政许可项目审查一次反馈意见通知书》的回复(修订稿)

  贵会于2019年6月25日下发的《中国证监会行政许可项目审查一次反馈意见通知书》(191233号)(以下简称“《一次反馈意见》”)已收悉。

  成都康弘药业集团股份有限公司(以下简称“公司”、“发行人”、“康弘药业”)会同中银国际证券股份有限公司(以下简称“保荐机构”)、北京市通商律师事务所(以下简称“发行人律师”)、信永中和会计师事务所(特殊普通合伙)(以下简称“会计师”)等中介机构对《一次反馈意见》进行了认真核查和逐项落实,就反馈意见进行逐项回复,并于2019年7月22日向贵会提交了书面反馈意见回复。根据公司的最新情况,相关各方对书面反馈意见回复的部分内容进行了修订(该修订内容已在本反馈回复中以楷体加粗的字体显示)。涉及《募集说明书》补充披露或修改的内容已在《募集说明书》中以楷体加粗方式列示。具体答复如下:

  (除非文义另有所指,本回复中的简称与《成都康弘药业集团股份有限公司公开发行可转换公司债券募集说明书》中的简称具有相同涵义。本回复中部分合计数与各加数直接相加之和在尾数上有差异,主要系四舍五入造成。)

  1、请申请人补充披露近36个月内受到罚款以上行政处罚的情况,是否构成重大违法行为,是否符合《上市公司证券发行管理办法》第九条的规定。请保荐机构及申请人律师核查并发表意见。

  一、请申请人补充披露近36个月内受到罚款以上行政处罚的情况,是否构成重大违法行为,是否符合《上市公司证券发行管理办法》第九条的规定

  公司已在《募集说明书》“第七节 管理层讨论与分析”之“十、重大事项说明”之“(二)行政处罚情况”中补充披露如下:

  “公司近36个月内未受到罚款以上行政处罚,不存在重大违法行为,符合《上市公司证券发行管理办法》第九条的规定”。

  保荐机构及发行人律师查阅了发行人及其控股子公司最近三年《审计报告》的营业外支出明细、发行人最近三年《年度报告》、发行人公开披露的文件资料、相关政府部门出具的证明。保荐机构及发行人律师对相关政府部门进行了访谈并在国家企业信用信息公示系统网站()、中国证券监督管理委员会证券期货监督管理信息公开目录()以及发行人及其控股子公司所在地相关政府部门网站进行了信息查询。

  经核查,保荐机构及发行人律师认为:发行人及其控股子公司最近36个月内不存在受到罚款以上行政处罚的情况,不存在重大违法行为,符合《上市公司证券发行管理办法》第九条的规定。

  2、根据申报材料,除上市公司外,申请人实际控制人所控制的企业还包括:成都伊尔康科技实业有限公司、成都九州汇源科技有限公司、成都中医大银海眼科医院股份有限公司、江苏艾尔康生物医药科技有限公司、四川康特恩生物科技有限公司等。柯尊洪(董事长)、柯潇(董事、副总裁)在上述部分企业担任董事。另外,董事王霖担任成都先导药物开发有限公司董事。

  请申请人:(1)结合上述相关企业历史沿革、资产、人员、主营业务(包括但不限于产品的具体特点、技术、客户、供应商等)等方面与申请人的关系,以及业务是否有替代性、竞争性、是否有利益冲突等说明上述企业是否存在所从事的业务与上市公司从事业务相同或相似的情形,是否构成同业竞争,如是,是否违反首发上市时实际控制人出具的避免同业竞争的承诺;(2)结合董事在其他单位任职情况说明是否存在违反《公司法》第一百四十八条第五项的情形。请保荐机构及申请人律师核查并发表意见。

  一、结合上述相关企业历史沿革、资产、人员、主营业务(包括但不限于产品的具体特点、技术、客户、供应商等)等方面与申请人的关系,以及业务是否有替代性、竞争性、是否有利益冲突等说明上述企业是否存在所从事的业务与上市公司从事业务相同或相似的情形,是否构成同业竞争,如是,是否违反首发上市时实际控制人出具的避免同业竞争的承诺

  截至本反馈回复出具之日,发行人的实际控制人为柯尊洪先生、钟建荣女士夫妇及其子柯潇先生。发行人实际控制人控制的除发行人以外的其他企业包括成都康弘科技实业(集团)有限公司(以下简称“康弘科技”)、成都伊尔康科技实业有限公司(以下简称“伊尔康科技”)和成都九州汇源科技有限公司(以下简称“九州汇源”)。

  注:康弘科技2018年的净利润主要来自于其持有康弘药业股权而确认的权益法核算的长期股权投资收益。2018年财务数据已经信永中和会计师事务所(特殊普通合伙)成都分所审计

  综上,发行人实际控制人控制的除发行人以外的其他企业包括康弘科技、伊尔康科技和九州汇源,三家企业报告期内均无实际经营活动,与发行人均不构成同业竞争。

  截至本反馈回复出具之日,除上述发行人实际控制人控制的除发行人以外的其他企业之外,发行人实际控制人直接/间接参股企业情况如下:

  报告期内,除柯尊洪先生担任银海眼科董事外,发行人其他董事、监事及高级管理人员未在银海眼科兼职。银海眼科主要提供眼科医院服务、美容整形医院服务和眼镜销售,与发行人业务不存在相似或相同的情形。

  报告期内,发行人实际控制人仅通过康弘科技持有银海眼科13.04%股权,不对其构成控制,银海眼科与发行人不存在同业竞争。

  报告期内,除柯潇先生担任吉星药业董事外,发行人其他董事、监事及高级管理人员未在吉星药业兼职。吉星药业主要从事动物药品的研发、生产与销售,与发行人业务不存在相似或相同的情形。

  报告期内,吉星药业为发行人实际控制人直接参股企业,发行人实际控制人不对其构成控制。吉星药业与发行人不存在同业竞争。

  报告期内,除柯潇先生担任康特恩科技董事外,发行人其他董事、监事及高级管理人员未在康特恩科技兼职。康特恩科技主要从事饲料原料、混合型饲料添加剂、添加剂预混合饲料的研发与生产,与发行人业务不存在相似或相同的情形。

  报告期内,康特恩科技为发行人实际控制人参股企业,发行人实际控制人不对其构成控制。康特恩科技与发行人不存在同业竞争。

  综上,上述发行人实际控制人直接/间接参股、但不对其构成控制的企业与发行人均不构成同业竞争。

  截至本反馈回复出具之日,除柯潇先生担任江苏艾尔康董事外,发行人其他董事、监事及高级管理人员未在江苏艾尔康兼职。

  江苏艾尔康目前尚未上市产品,主要研究领域为眼科细胞治疗领域,未来将上市的产品主要为用于治疗干性年龄相关性黄斑变性(dAMD)和不伴有活动性出血渗出的湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的细胞治疗产品,与公司现有产品康柏西普眼用注射液均属于眼科领域,但在产品类型、治疗原理、适应症方面有一定的区别。

  江苏艾尔康为发行人参股企业。报告期内,发行人实际控制人未持有江苏艾尔康股权,亦不对其构成控制。江苏艾尔康与发行人不存在同业竞争。

  为避免可能与发行人发生的同业竞争,发行人首发上市时的控股股东、实际控制人之一柯尊洪先生向发行人出具了《关于避免同业竞争的承诺函》,作出如下承诺:

  “目前,本人及本人控制的除发行人外的其他企业与发行人之间不存在同业竞争;本人作为发行人控股股东、实际控制人期间,不会以任何方式直接或间接参与与发行人构成竞争的任何业务或活动”。

  为避免可能与发行人发生的同业竞争,发行人首发上市时的实际控制人之一钟建荣女士和柯潇先生向发行人出具了《关于避免同业竞争的承诺函》,作出如下承诺:

  “目前,本人及本人控制的除发行人外的其他企业与发行人之间不存在同业竞争;本人作为发行人实际控制人期间,不会以任何方式直接或间接参与与发行人构成竞争的任何业务或活动”。

  自承诺作出以来,实际控制人柯尊洪先生、钟建荣女士及柯潇先生一直严格履行相关承诺,积极支持公司的发展,不存在违背首发上市时出具的避免同业竞争相关承诺的情形。

  二、结合董事在其他单位任职情况说明是否存在违反《公司法》第一百四十八条第五项的情形

  《公司法》第一百四十八条第五项规定,“董事、高级管理人员不得未经股东会或者股东大会同意,利用职务便利为自己或者他人谋取属于公司的商业机会,自营或者为他人经营与所任职公司同类的业务”。

  (一)董事在其他单位任职是否存在未经股东大会同意利用职务便利为自己或者他人谋取属于公司的商业机会的情形

  根据银海眼科出具的《成都中医大银海眼科医院股份有限公司关于人员、主营业务情况的说明》,银海眼科主要从事眼科医院服务、美容整形医院服务、眼镜销售,核心技术为眼科疾病诊疗技术。银海眼科拥有独立的销售和采购渠道,不存在依赖发行人进行销售或采购的情形。银海眼科业务与发行人不存在替代性或竞争性,亦不存在相同或相似性,同时银海眼科的客户及供应商与发行人也存在显著区别。

  因此,柯尊洪先生在银海眼科担任董事,不存在未经股东大会同意利用职务便利为自己或者他人谋取属于发行人的商业机会的情形。

  2、发行人董事、常务副总裁柯潇先生在吉星药业、康特恩科技、江苏艾尔康担任董事

  根据吉星药业出具的《四川吉星动物药业有限公司关于人员、主营业务情况的说明》,吉星药业主要从事动物药品的研发、生产与销售,主要提供的产品为兽药,核心技术为动物药品的研发与生产。吉星药业拥有独立的销售和采购渠道,不存在依赖发行人进行销售或采购的情形,与发行人的业务不存在相似或相同性,同时吉星药业的客户及供应商与发行人也存在显著区别。

  根据康特恩科技出具的《四川康特恩生物科技有限公司关于人员、主营业务情况的说明》,康特恩科技主要提供的产品为混合型饲料添加剂、添加剂预混合饲料,核心技术为饲料原料、混合型饲料添加剂、添加剂预混合饲料的研发与生产。康特恩科技拥有独立的销售和采购渠道,不存在依赖发行人进行销售或采购的情形。康特恩科技的业务与发行人不存在相同或相似性。

  江苏艾尔康系发行人直接投资的参股企业(持股比例3.5714%),柯潇先生系接受发行人委派担任江苏艾尔康的董事,未参与其日常经营管理活动。目前江苏艾尔康尚无产品上市,且将来拟上市的产品与发行人产品在产品类型、治疗原理、适应症方面也存在一定区别。江苏艾尔康与发行人的核心技术与产品不同,不存在替代性、竞争性或利益冲突。

  因此,柯潇先生在吉星药业、康特恩科技、江苏艾尔康兼任董事,不存在未经股东大会同意利用职务便利为自己或者他人谋取属于发行人的商业机会的情形。

  根据鼎晖股权投资管理(天津)有限公司出具的《关于王霖在成都先导药物开发有限公司任职情况的说明》,王霖先生受鼎晖股权投资管理(天津)有限公司指派,担任成都先导药物开发有限公司(现已更名为“成都先导药物开发股份有限公司”,以下简称“先导药物”)及发行人的董事职务,但王霖先生未直接持有先导药物或发行人的股权,亦未曾在先导药物或发行人领取薪酬;除了依法履行《公司法》和先导药物及发行人章程规定的职权外,未曾参与先导药物或发行人的日常经营管理。截至本反馈意见回复出具之日,先导药物未与发行人发生任何业务往来。

  因此,王霖先生在先导药物与发行人担任董事,不存在未经股东大会同意利用职务便利为自己或者他人谋取属于发行人的商业机会的情形。

  综上所述,发行人董事在其他单位任职不存在未经股东大会同意利用职务便利为自己或者他人谋取属于公司的商业机会的情形。

  (二)董事在其他单位任职是否存在未经股东大会同意自营或者为他人经营与发行人同类的业务的情形

  1、发行人董事长柯尊洪先生在银海眼科担任董事,发行人董事、副总裁柯潇先生在吉星药业、康特恩科技、江苏艾尔康担任董事。

  如上文所述,银海眼科、吉星药业、康特恩科技的业务与发行人存在实质不同;江苏艾尔康系发行人参股企业,柯潇先生系接受发行人委派担任江苏艾尔康的董事,未参与其日常经营管理活动,江苏艾尔康拟上市的产品与发行人产品在产品类型、治疗原理、适应症方面有一定区别,不存在替代性、竞争性或利益冲突。因此柯尊洪先生在银海眼科兼职董事,及柯潇先生在康特恩科技、江苏艾尔康兼职董事,不属于未经股东大会同意自营或者为他人经营与发行人同类的业务的情形。

  根据鼎晖股权投资管理(天津)有限公司出具的《关于王霖在成都先导药物开发有限公司任职情况的说明》,先导药物的经营范围为“药物研发并提供技术咨询、技术转让、技术服务”,其主营业务为利用DNA编码化合物库技术提供药物早期发现阶段的研发服务以及新药研发项目转让,主要提供的产品或服务为DEL筛选服务、DEL库订制服务、化合物合成及其他研究服务、新药研发项目转让,核心技术为DNA编码化合物库合成与筛选技术。

  发行人的经营范围为“药品和医疗器械的研发、生产、销售及社会经济信息咨询;货物及技术进出口。(依法须经批准的项目,经相关部门批准后方可开展经营活动)”。发行人的主营业务为药品(包括生物制品、中成药、化学药)和医疗器械(主要是眼科医疗器械)的研发、生产与销售,主要产品聚焦于眼科、脑科、肿瘤等核心治疗领域。

  因此,先导药物与发行人的核心技术与产品不同,不存在替代性、竞争性或利益冲突,且两者的市场定位及核心竞争力存在本质差异。同时,先导药物拥有独立的销售和采购渠道,不存在依赖发行人进行销售或采购的情形,先导药物与发行人的客户及供应商也存在显著区别。截至本反馈意见回复出具之日,先导药物不存在与发行人从事同类业务的情况。

  王霖先生受鼎晖股权投资管理(天津)有限公司指派,担任先导药物和发行人董事职务,未曾参与先导药物和发行人的日常经营管理。因此,王霖先生在先导药物与发行人担任董事,不属于未经股东大会同意自营或者为他人经营与发行人同类的业务的情形。

  综上所述,发行人董事在其他单位任职不存在未经股东大会同意自营或者为他人经营与发行人同类的业务的情形。

  保荐机构和发行人律师查阅了相关企业的营业执照、公司章程,登录国家企业信用信息公示系统进行查询,取得了发行人实际控制人控制的除发行人以外的其他企业的财务报表、企业所得税纳税申报表;保荐机构和发行人律师对相关企业的负责人员进行了访谈,获取了相关企业出具的关于其基本情况、业务、财务等的书面说明材料,查阅了实际控制人出具的关于避免同业竞争的承诺,并通过公开信息检索核查了相关承诺的履行情况。

  1、发行人实际控制人控制的除发行人以外的其他企业康弘科技、伊尔康科技、九州汇源报告期内无实际经营活动,与发行人不构成同业竞争;发行人实际控制人对银海眼科、吉星药业及康特恩科技不构成控制,与发行人不构成同业竞争。江苏艾尔康为发行人参股公司,发行人实际控制人未持有江苏艾尔康股权,不对其构成控制;柯潇先生受发行人委派作为江苏艾尔康董事,未参与其日常经营管理活动,亦不构成同业竞争。

  3、发行人董事在其他单位任职不存在违反《公司法》第一百四十八条第五项的情形。

  3、根据申报材料,康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目计划在北美、欧洲等地区开展康柏西普眼用注射液wAMD适应症III期临床试验,目前III期临床试验已获得美国FDA批准。请申请人补充披露:(1)除美国外,康柏西普眼用注射液国际III期临床试验主要还涉及哪些国家和地区,是否已取得主要国家或地区药品监督管理部门关于开展临床试验的批准,相关风险是否充分披露;(2)该项目是否属于境外投资,是否需取得商务主管部门核发的境外投资证书,是否涉及资金出境,是否需履行外汇相关手续,如是,请说明相关事项办理进展,是否存在障碍。请保荐机构及申请人律师核查并发表意见。

  公司已在《募集说明书》“第八节 本次募集资金运用”之“二、本次募集资金投资项目情况”之“(三)康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目”之“7、其他事项”中补充披露如下:

  一、除美国外,康柏西普眼用注射液国际III期临床试验主要还涉及哪些国家和地区,是否已取得主要国家或地区药品监督管理部门关于开展临床试验的批准,相关风险是否充分披露

  发行人计划在超过30个国家或地区开展康柏西普眼用注射液国际III期临床试验,截至本反馈回复出具之日,发行人已取得包括美国在内的28个主要国家或地区药品监督管理部门关于开展临床试验的批准,具体如下表所示:

  就康柏西普眼用注射液国际III期临床试验相关风险,发行人已在《募集说明书》“第三节 风险因素”之“五、募集资金投资项目有关风险”之“(三)国际临床试验及注册相关风险”中披露,具体如下:

  本次募集资金投资项目包括康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目,系公司产品康柏西普眼用注射液正在北美、欧洲等国际地区开展治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的III期临床试验,并向美国FDA、欧洲EMA及其他国家的监管机构申请注册上市许可。该项目的实施需符合美国FDA、欧洲EMA及其他国家监管机构的相关法规,临床试验结果及注册申请最终能否取得该等国家监管机构的认可、以及取得认可的时间均存在一定不确定性。

  康柏西普眼用注射液治疗wAMD国内临床试验过程完整,在国内已累计使用超过六十万人次,安全性、有效性已经充分验证,公司已经聘请专业CRO公司负责本项目国际III期临床试验,已制定了全面、可行的临床试验方案,已在北美、南美、欧洲和亚太等28个国家及地区获得临床试验注册批准,与这些区域内的200多家研究中心签署了临床研究协议;但是国际临床试验开展过程中依然存在临床中心启动和受试者招募进度落后于预期、临床试验未能达到预期终点、未能如期取得上市许可等风险。”

  二、该项目是否属于境外投资,是否需取得商务主管部门核发的境外投资证书,是否涉及资金出境,是否需履行外汇相关手续,如是,请说明相关事项办理进展,是否存在障碍

  商务部《境外投资管理办法》(商务部令2014年第3号)第二条规定,本办法所称境外投资,是指在中华人民共和国境内依法设立的企业通过新设、并购及其他方式在境外拥有非金融企业或取得既有非金融企业所有权、控制权、经营管理权及其他权益的行为。

  截至本反馈意见回复出具之日,康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目在北美、欧洲等地区开展康柏西普眼用注射液wAMD适应症III期临床试验,主要根据发行人设立于中国境内的全资子公司康弘生物与INC Research, LLC(于2019年1月2日更名为Syneos Health, LLC,以下统称“CRO公司”)及其母公司INC Research Holdings Inc.于2017年11月9日签订的《Master Services Agreement》、《Statement of Work No.1》及《Statement of Work No.2》(以下统称“《服务协议》”),由康弘生物委托CRO公司及其关联公司开展康柏西普眼用注射液在北美、欧洲等地区进行国际III期临床试验事宜。

  CRO公司是一家合同研究组织,提供全面的临床研究和药品开发支持服务,包括统计计划与分析、数据管理、医学撰写、注册申报及支持、监查、药物警戒、中心实验室、临床供应与后勤支持、影像、研究者及中心选择与管理、以及与临床研究管理流程有关的其它服务。

  综上,截至本反馈意见回复出具之日,康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目涉及的在北美、欧洲等地区开展康柏西普眼用注射液wAMD适应症III期临床试验事宜,主要系发行人境内全资子公司康弘生物向境外公司购买服务,而非中国境内依法设立的企业通过新设、并购及其他方式在境外拥有非金融企业或取得既有非金融企业所有权、控制权、经营管理权及其他权益的行为,因此该项目不涉及商务部《境外投资管理办法》规定的境外投资,不需要履行商务部门的核准或者备案程序。

  (二)该项目是否涉及资金出境,是否需履行外汇相关手续,如是,请说明相关事项办理进展,是否存在障碍

  该项目涉及资金出境。根据《中华人民共和国外汇管理条例》(2008年修订)、《涉外收支交易分类与代码(2014版)》(汇发[2014]21号)等外汇管理法规,该项目涉及的资金出境属于经常项目中的服务贸易。

  根据《结汇、售汇及付汇管理规定》(银发[1996]210号、中国人民银行令[1996]第1号)、《国家外汇管理局关于印发服务贸易外汇管理法规的通知》(汇发[2013]30号)之附件一《服务贸易外汇管理指引》等外汇管理法规,由经营外汇业务的金融机构办理服务贸易外汇收支业务,按照国家外汇管理规定对交易单证的真实性及其与外汇收支的一致性进行合理审查,确认交易单证所列的交易主体、金额、性质等要素与其申请办理的外汇收支相一致;国家外汇管理局及其分支机构有权进行监督检查。

  该项目涉及的出境资金,均由发行人通过中国银行成都武侯支行办理购汇及境外汇款业务。发行人向中国银行成都武侯支行提交了出境资金对应的合同、购汇申请表及境外汇款申请表,中国银行成都武侯支行审查确认后办理了相关的购汇及境外汇款业务,向发行人出具了《国际结算借记通知》,出境资金的外汇相关手续已履行完毕。该项目未来的出境资金履行外汇相关手续也不存在实质性法律障碍。

  保荐机构及发行人律师获取了主要国家或地区药品监督管理部门关于开展临床试验的批准文件/邮件、发行人与CRO公司签订的《服务协议》、发行人有关康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目的外汇手续证明文件,对相关业务人员进行了访谈,查阅了《境外投资管理办法》、《中华人民共和国外汇管理条例》、《涉外收支交易分类与代码(2014版)》、《结汇、售汇及付汇管理规定》、《国家外汇管理局关于印发服务贸易外汇管理法规的通知》等法律法规。

  经核查,保荐机构及发行人律师认为,康柏西普眼用注射液国际III期临床试验已取得主要国家或地区药品监督管理部门关于开展临床试验的批准,相关风险已充分披露。该项目不属于境外投资,无需取得商务主管部门核发的境外投资证书。该项目涉及资金出境,涉及的资金出境属于经常项目中的服务贸易,发行人履行了外汇相关手续,相关事项办理不存在障碍。

  4、根据申报材料,KH系列生物新药产业化建设项目主要用于提升康柏西普眼用注射液制剂生产能力,同时辅助用于重组人血管内皮生成因子受体-抗体融合蛋白注射液(KH903)的临床样品和少部分上市产品供应。本项目建成后将形成新增KH系列生物新药制剂约56万支/年的生产能力。根据成都市金牛区环保局于2017年9月出具的环评批复(金牛环建[2017]138号),“该项目仅涉及扩大康柏西普眼用注射液(KH902)制剂生产规模(新增80万支),原液生产规模及生产工艺均不发生变化。项目建设完成后康柏西普眼用注射液(KH902)制剂达到年产140万支的生产能力。”“项目性质、规模、地点、工艺……发生重大变更的,必须重新报批。”请申请人补充说明募集说明书中披露内容与环评批复中内容不一致的原因,是否存在需重新报批的情形。请保荐机构及申请人律师核查并发表意见。

  本次募投项目“KH系列生物新药产业化建设项目”系康弘生物通过新建制剂生产车间及其动力等配套的公用系统及辅助设施,扩大康柏西普眼用注射液(KH902)制剂生产规模。

  目前该项目正按报批建设方案施工建设,车间主体已经封顶,正在进行净化机电工程安装。

  1、公司管理层原计划在该项目建成后主要用于KH902生产,辅助用于少量KH903生产

  KH902治疗wAMD、pmCNV、DME适应症产品已经在国内获批上市,随着其销量不断增加,KH902生产需求在逐步扩大。该项目建设目的是扩大KH902制剂生产能力,主要产品为KH902制剂。

  同时,由于KH902与KH903(目前正处于临床II期试验阶段)均属公司KH系列生物新药,就该项目涉及的制剂生产而言,KH902与KH903制剂生产的主要原料相同、主要辅料成分相同,主要工艺设备、主要工艺流程基本一致,该项目按报批方案建设完成后可同时用于KH902与KH903制剂的生产。

  就环保而言,制剂生产过程中生产同样批量的KH902与KH903所产生的污染物种类基本一致,经过环保设施处理后均符合排放限值要求,该项目少量生产的KH903制剂不会新增污染物,也不会导致污染物排放量超过项目报批排放量。

  鉴于上述原因,考虑到KH903的研发和上市后前期生产的可能需要,公司管理层原计划该项目建成后除主要用于KH902制剂生产外,还辅助用于KH903的临床样品和少部分上市产品生产,但其计划产量及占比均较低。

  根据成都市金牛区环保局于2017年9月出具的环评批复(金牛环建[2017]138号),“该项目仅涉及扩大康柏西普眼用注射液(KH902)制剂生产规模。

  为严格按照该环评批复执行,公司调整了项目建成后的产品计划,将仅用于生产KH902制剂,扩大KH902制剂生产规模;项目投资总额、拟投入募集资金金额、项目建设规模、建设方案、建设内容等方面均保持不变。

  该调整事项已经公司第六届董事会第二十三次会议审议的《关于〈公开发行可转换公司债券募集资金运用可行性分析报告(修订稿)〉的议案》审议通过。根据公司2018年度股东大会审议通过的《关于提请股东大会授权董事会及董事会授权人士全权办理本次公开发行可转换公司债券具体事宜的议案》,上述事项无需提交公司股东大会审议。

  3、该项目报批建设的新增产能上限为年产80万支KH902,预计项目建成并完全达产后实际每年将生产KH902约56万支

  根据该项目环评批复(金牛环建[2017]138号),新增80万支KH902生产规模系该项目报批建设的新增生产能力的上限。

  结合公司现有产能及在建产能布局,并根据谨慎性原则,公司管理层预计该项目建成并完全达产后实际每年将生产KH902制剂约56万支,即新增约56万支/年的实际生产能力(实际生产能力剔除了节假日、生产线检修等因素对生产时间的影响以及临床样品生产所占用产能)。

  该项目目前正按报批方案施工建设,就上述差异是否构成在建项目的重大变动、是否需要重新报批分析说明如下:

  根据《中华人民共和国环境影响评价法》第二十四条第一款及《建设项目环境保护管理条例》第十二条第一款规定,建设项目的环境影响评价文件经批准后,建设项目的性质、规模、地点、采用的生产工艺或者防治污染、防止生态破坏的措施发生重大变动的,建设单位应当重新报批建设项目的环境影响评价文件。

  对建设项目重大变动的判断、界定标准,环保部办公厅《关于印发环评管理中部分行业建设项目重大变动清单的通知》(环办[2015]52号)规定,“建设项目的性质、规模、地点、生产工艺和环境保护措施五个因素中的一项或一项以上发生重大变动,且可能导致环境影响显著变化(特别是不利环境影响加重)的,界定为重大变动”。

  就该项目所属生物制药建设项目,环保部办公厅《关于印发制浆造纸等十四个行业建设项目重大变动清单的通知》(环办环评[2018]6号)之附件2《制药建设项目重大变动清单(试行)》(以下简称“《制药项目重大变动清单》”)对生物工程类制药建设项目的规模、建设地点、生产工艺、环境保护措施四个因素是否构成重大变动进行了界定,具体规定及该项目实际情况对比如下:

  根据《制药项目重大变动清单》,就项目规模而言,“1.生物工程类药品生产能力增加30%及以上”则构成重大变动。

  该项目完全达产后预计实际每年将生产KH902制剂约56万支,低于报批建设的生产能力80万支,项目生产能力未增加,项目规模不构成重大变动。

  根据《制药项目重大变动清单》,就项目工艺而言,“4.新增主要产品品种,或主要原辅材料变化导致新增污染物或污染物排放量增加”构成重大变动。

  该项目正按报批方案施工建设,公司原计划项目建成后主要生产的产品品种为KH902制剂;KH903制剂为原计划的辅助产品,其产量及占比均较低;且生产同样批量的KH902与KH903所产生的污染物种类也基本一致,不会新增污染物,也不会导致污染物排放量超过项目报批排放量。因此,该项目原计划辅助生产少量KH903不构成项目工艺发生重大变动。

  同时,为严格按照该项目环评批复执行,公司已经调整该项目产品计划,仅用于生产KH902制剂,项目产品品种和主要原辅材料均不发生变化,该项目工艺也不发生重大变动。

  《制药项目重大变动清单》规定的重大变动判断标准一共包含9项,除前述2项标准外,还包括建设地点、生产工艺、环境保护措施等三个方面的其他7项标准。经逐一比对,该项目在其他7项标准上也均未发生重大变动。

  根据《中华人民共和国环境影响评价法》第二十四条第一款及《建设项目环境保护管理条例》第十二条第一款的规定规定,建设项目的环境影响评价文件经批准后,建设项目的性质、规模、地点、采用的生产工艺或者防治污染、防止生态破坏的措施发生重大变动的,建设单位应当重新报批建设项目的环境影响评价文件。

  如上文所述,该项目完全达产后预计实际生产规模低于报批生产规模,不构成建设项目重大变动。该项目性质、规模、地点、采用的生产工艺或者防治污染、防止生态破坏的措施均未发生重大变动,不存在根据《中华人民共和国环境影响评价法》、《建设项目环境保护管理条例》等国家环保相关法律法规规定需重新报批的情形。

  《中华人民共和国环境影响评价法》第二十四条第二款及《建设项目环境保护管理条例》第十二条第二款规定,建设项目的环境影响评价文件自批准之日起超过五年,方决定该项目开工建设的,其环境影响评价文件应当报原审批部门重新审核。

  该项目于2017年9月取得环评批复,并已于2018年3月开工建设,该项目环评批复仍在有效期内。

  综上所述,“KH系列生物新药产业化建设项目”的性质、规模、地点、生产工艺和环境保护措施均未发生重大变更,不存在根据国家环保相关法律法规规定需重新报批的情形。

  保荐机构及发行人律师取得了KH系列生物新药产业化建设项目立项备案、环评批复文件,对建设项目的可行性研究报告进行了复核,对建设项目的实施地点及建设情况进行了实地核查,并对公司相关人员进行了访谈。

  “KH系列生物新药产业化建设项目”取得的环评批复中,新增80万支生产规模系该项目报批建设的新增生产能力的上限。结合公司生产经营的实际情况和谨慎性原则,公司管理层预计该项目建成并完全达产后实际每年将生产KH902制剂约56万支。

  “KH系列生物新药产业化建设项目”的性质、规模、地点、生产工艺和环境保护措施未发生重大变更,不存在根据国家环保相关法律法规规定需重新报批的情形。

  5、济生堂技改配套生产项目已经彭州市经济科技和信息化局备案(备案证号:彭经科信开[2017]2号),有效期至2018年3月14日。根据申请人提供的材料,目前已由彭州市行政审批局、四川省彭州工业开发区管理委员会盖章确认延期至2020年3月14日。请申请人补充说明延期盖章确认机关与原备案机关不一致的原因,该延期是否合法有效。请保荐机构及申请人律师核查并发表意见。

  根据中共彭州市委办公室、彭州市人民政府办公室于2017年2月印发的《进一步加强工业园区项目建设的管理办法》(彭委办发[2017]7号)(以下简称“《管理办法》”),彭州市三大工业园区(彭州工业开发区、石化园区、航空动力产业功能区)项目审批事项统一由彭州工业开发区办理,其中对于授权或委托彭州工业开发区直接办理的服务事项,市级相关部门对彭州工业开发区充分放权,与彭州工业开发区签订授权或委托责任书,明确授权或委托权限范围和职能职责,由彭州工业开发区直接对放权事项进行审核、审批和核准,争取在最短时间内完成手续办理。根据《管理办法》的附件《工业园区项目建设手续办理权限清单》,技改备案属于彭州工业开发区直接办理事项。

  济生堂技改配套生产项目2017年立项备案时由彭州市经济科技和信息化局备案(备案证号:彭经科信开[2017]2号),有效期至2018年3月14日。由于该项目建设地点为彭州工业开发区,根据《管理办法》及其附件,济生堂技改配套生产项目后续的备案延期应由彭州工业开发区直接办理。

  根据成都市政府信息公开网站的信息,彭州市行政审批局的工作职能之一是负责市级部门划转和上级部门下放的行政许可事项的审批和相关服务事项的办理,并对审批行为的后果承担法律责任;根据彭州市人民政府门户网站的信息,四川省彭州市工业开发区管理委员会为市政府派出机构,在彭州工业开发区内行使统一领导、统一指挥、集中管理职能,行使市一级的行政、经济管理权,基本职能之一是负责承接办理授权或委托彭州工业开发区直接办理服务事项和全程代办服务事项,做好全市工业园区项目审批工作,在项目立项、规划管理、土地管理、建设管理等各报批环节上为企业提供“一站式”服务。

  2019年4月12日,彭州市行政审批局、四川省彭州工业开发区管理委员会盖章确认,同意济生堂技改配套生产项目的备案通知有效期延长两年至2020年3月14日。因此,该延期符合上述授权、委托及职能范围,合法、有效。

  保荐机构及发行人律师获取了发行人子公司济生堂取得的备案通知,查阅了《进一步加强工业园区项目建设的管理办法》(彭委办发[2017]7号)文件和相关政府部门官方网站的公开信息,并与济生堂技改配套生产项目相关人员进行了沟通。

  经核查,保荐机构及发行人律师认为:延期盖章确认机关与原备案机关不一致的原因是,根据上级政府部门的要求,办理技改备案的职能由原备案机关彭州市经科信局授权或委托彭州市工业开发区直接办理,因此济生堂技改配套生产项目的备案延期由上述职能下放后负责直接办理技改备案的主管部门彭州市行政审批局、四川省彭州工业开发区管理委员会办理,该延期合法、有效。

  6、请申请人结合项目实施进展补充说明募投项目是否具备现阶段所需资质、许可、后续尚需按照药品监督管理部门取得哪些资质、许可、认证证书等,取得是否存在法律障碍,相关风险是否充分披露。请保荐机构及申请人律师核查并发表意见。

  截至本反馈回复出具之日,募投项目“KH系列生物新药产业化建设项目”、“济生堂技改配套生产项目”正处于建设施工阶段,已取得备案、环评、报建文件和土地使用权证。

  募投项目“康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目”目前已在北美、南美、欧洲和亚太等地的28个国家及地区获得临床试验注册批准,与这些区域内的200多家研究中心签署了临床研究协议,该项目主要是在北美、欧洲等国际地区开展康柏西普眼用注射液治疗wAMD的III期临床试验,并向美国FDA等有关监管机构申请注册上市许可。该项目不涉及固定资产投资,不属于《企业境外投资管理办法》所规定的境外投资事项,根据《企业境外投资管理办法》、《对外投资备案(核准)报告暂行办法》、《中华人民共和国环境影响评价法》的相关规定,该项目无需履行发改部门的核准或者备案程序及履行环评程序,亦无需取得土地使用权。

  募投项目“康弘国际生产及研发中心建设项目(一期)”目前处于建设施工阶段,已取得备案、环评、报建文件。项目建设地点位于北京经济技术开发区X55M1地块,占地面积73,230.3平方米,北京康弘已与北京市国土资源局经济技术开发区分局签署了《国有建设用地使用权出让合同》。该项目用地已签订了土地使用权出让合同并已缴纳了土地出让款,该宗土地使用权登记手续正在办理中,募投项目用地取得已不存在实质性法律障碍,不存在导致项目无法实施的风险。

  二、后续尚需按照药品监督管理部门取得资质、许可、认证证书等,取得是否存在法律障碍,相关风险是否充分披露

  发行人本次募投项目后续尚需按照药品监督管理部门取得资质、许可、认证证书等情况汇总如下:

  各募投项目尚需按照药品监督管理部门规定取得资质、许可、认证证书具体说明如下:

  本项目实施主体为发行人全资子公司康弘生物,其已经取得《药品生产许可证》(证书编号:川20160305)、《GMP证书》(证书编号:SC20180062)。

  本项目拟新建制剂生产车间及其动力等配套公用系统及辅助设施。在项目建成投产前,实施主体康弘生物需要向原发证机关变更申请《药品生产许可证》和重新申请《GMP证书》,新增上述生产地址。

  《药品生产监督管理办法》第十五条规定,“《药品生产许可证》变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。”

  《药品生产监督管理办法》第十六条规定,“药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的,应当在原许可事项发生变更30日前,向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。变更生产范围或者生产地址的,药品生产企业应当按照本办法第五条的规定提交涉及变更内容的有关材料,并报经所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门审查决定。”

  根据上述规定,该项目建设完成并正式投产前,康弘生物需向原发证机关提出变更申请《药品生产许可证》。

  根据四川政务服务网“《药品生产许可证》变更生产地址(增加)”办事指南,变更申请《药品生产许可证》主要需提供《药品生产许可证》正、副本原件,生产车间工艺布局平面图,拟生产的剂型、品种、质量标准及依据,拟生产剂型或品种的工艺流程图,空气净化系统、制水系统、主要设备验证概况,生产、检验仪器、仪表、衡器校验情况,主要生产设备及检验仪器目录等申请资料。

  康弘生物目前已经拥有《药品生产许可证》(证书编号:川20160305),本项目的建设实施方案也包含了上述变更申请资料的主要内容。

  在项目建成并正式投产前,康弘生物将按规定准备并提交上述变更申请材料,变更申请《药品生产许可证》不存在实质性法律障碍。

  《药品生产质量管理规范认证管理办法》第七条规定,“新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的,应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证。”

  通过该项目,康弘生物将新建制剂生产车间,根据上述规定康弘生物需重新申请《GMP证书》。

  根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》,药品生产企业申请GMP认证需要满足质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、产品发运与召回、自检等十三方面的要求。

  根据四川省药品监督管理局下发的《药品生产质量管理规范(GMP)认证服务指南》,申请GMP认证的主要流程如下:

  目前康弘生物已经拥有《GMP证书》(证书号:SC20180062),现有药品生产质量管理符合GMP要求,重新申请《GMP证书》重点是认证本项目新建车间。

  本项目根据国际国内GMP(中国、美国、欧盟、日本等)质量管理规范要求进行设计,项目设计按照相关洁净厂房施工规范并参考ISPE(International Society for Pharmaceutical Engineering,国际制药工程协会)规范进行施工及安装、调试。工程建成后硬件设施将达到国内外GMP标准。同时,项目将依照国内外GMP标准,并参照FDA工艺验证指南、PDA TR42蛋白质生产工艺验证指南,对建成后的生产设施设备、工艺管道和生产工艺进行验证。

  本项目建成并正式投产前,康弘生物将按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》、《药品生产质量管理规范认证管理办法》的规定重新申请GMP认证,取得《GMP证书》不存在实质性法律障碍。

  (3)本项目目前正在建设过程中,暂不需变更申请《药品生产许可证》和重新申请《GMP证书》

  目前,该项目正处于建设过程中,车间主体已经封顶,正在进行净化机电工程安装。该项目生产系统及生产设备尚未到位,亦未进行生产活动。

  康弘生物目前的药品生产活动仍然在其现有《药品生产许可证》、《GMP证书》的认证范围下开展。根据《药品生产监督管理办法》、《药品生产质量管理规范认证管理办法》等有关规定,康弘生物目前暂不需要申请变更《药品生产许可证》和重新申请《GMP证书》。

  《中华人民共和国药品管理法》第三十一条规定,“生产新药或者已有国家标准的药品的,须经国务院药品监督管理部门批准,并发给药品批准文号;…药品生产企业在取得药品批准文号后,方可生产该药品”。

  该项目产品为KH902,面向国内市场销售。KH902在国内已获得用于三个适应症治疗的药品批准文号,适应症分别是湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤、治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损害。

  康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目实施主体为发行人全资子公司康弘生物。该项目系公司产品康柏西普眼用注射液在北美、欧洲等国际地区开展治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的III期临床试验,并向美国FDA、欧洲EMA及其他国家的监管机构申请注册上市许可(发行人对该产品的研发代码为KH916)。

  1、KH916需取得美国BLA(生物新药上市许可)、欧盟MAA(新药上市许可)等主要国际地区注册上市许可

  康柏西普眼用注射液是公司历时近10年自主研发的全球新一代用于治疗wAMD的原创生物1类新药,于2013年11月获得国家食品药品监督管理总局颁发的治疗wAMD适应症新药证书和注册批件,其治疗wAMD适应症国内临床试验过程完整,在国内已累计使用超过六十万人次,安全性、有效性已经充分验证。截至2018年末,康柏西普眼用注射液已在国内市场累计销售超过23亿元。

  康弘生物已经聘请专业CRO公司INC Research(于2019年1月2日更名为Syneos Health, LLC)负责该项目国际III期临床试验,已制定了全面、可行的临床试验方案,将采用国际多中心、随机、双盲、阳性对照、剂量范围试验方式,进行两个独立、相似的试验。

  2016年10月,康弘生物获得美国FDA准许直接在美国开展康柏西普眼用注射液治疗wAMD适应症III期临床试验,是国内极其罕见的在美国跳过I期、II期临床试验,直接获批开展III期临床试验的生物新药。

  2018年4月,康弘生物收到美国FDA关于审核通过康柏西普眼用注射液在美国开展新生血管性年龄相关性黄斑变性临床试验特别方案评审(Special Protocol Assessment)的通知,表明其临床方案已经获得美国FDA认可,后续只需达到试验结果符合预期就具备了上市条件,审评周期将有所缩短。

  目前该项目已在北美、南美、欧洲和亚太等地的28个国家及地区获得临床试验注册批准,与这些区域内的200多家研究中心签署了临床研究协议。

  综上,康柏西普眼用注射液治疗wAMD原理清晰,在国内已累计使用超过六十万人次,产品安全性、有效性和产业化能力已经国内临床试验和商业应用有效验证,康柏西普眼用注射液治疗wAMD国际III期临床试验已经聘请专业CRO公司负责实施,制定了全面、可行的临床试验方案,并在严格执行,该项目国际III期临床试验实施进展顺利,风险可控。

  (2)KH916后续取得美国、欧盟等主要国际地区注册上市许可不存在实质性法律障碍

  上述国际III期临床试验完成后,临床试验数据及研究总结可直接用于美国、欧盟等主要国际地区的注册上市申请。康弘生物需按规定向美国FDA、欧洲EMA等主要国际地区监管机构申请产品上市许可,接受审核(包括生产场所现场检查),审核通过后将获得BLA(美国生物新药上市许可)、MAA(欧盟新药上市许可),并完成注册上市。

  以美国为例,向美国销售生物新药需要向FDA申请生物新药上市许可(BLA),具体流程如下:

  本项目已经在美国等28个国家及地区获准开展III期临床试验,可以直接跳过I期、II期临床试验环节。

  康弘生物将在国际III期临床试验完成之后严格按照美国FDA、欧洲EMA等主要国际地区监管机构的规定及时提交注册申请材料,接受审核,取得该等主要国际地区注册上市许可不存在实质性法律障碍。

  由于国际III期临床试验结果及产品注册上市申请最终能否取得该等国家监管机构的批准、以及取得批准的时间仍存有一定的不确定性,为充分提示风险,发行人已在《募集说明书》“第三节 风险因素”之“五、募集资金投资项目有关风险”之“(三)国际临床试验及注册相关风险”中披露相关风险,具体如下:

  本次募集资金投资项目包括康柏西普眼用注射液国际III期临床试验及注册上市项目,系公司产品康柏西普眼用注射液正在北美、欧洲等国际地区开展治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的III期临床试验,并向美国FDA、欧洲EMA及其他国家的监管机构申请注册上市许可。该项目的实施需符合美国FDA、欧洲EMA及其他国家监管机构的相关法规,临床试验结果及注册申请最终能否取得该等国家监管机构的认可、以及取得认可的时间均存在一定不确定性。

  康柏西普眼用注射液治疗wAMD国内临床试验过程完整,在国内已累计使用超过六十万人次,安全性、有效性已经充分验证,公司已经聘请专业CRO公司负责本项目国际III期临床试验,已制定了全面、可行的临床试验方案,已在北美、南美、欧洲和亚太等28个国家及地区获得临床试验注册批准,与这些区域内的200多家研究中心签署了临床研究协议;但是国际临床试验开展过程中依然存在临床中心启动和受试者招募进度落后于预期、临床试验未能达到预期终点、未能如期取得上市许可等风险。”

  北京康弘系发行人于2017年11月新设立的子公司,其生产车间将通过本次募投项目新建。

  本项目目前正处于土建施工阶段,北京康弘目前尚无生产车间,尚未开展药品生产活动,因而也尚未取得《药品生产许可证》和《GMP证书》。

  本项目拟新建生产车间和研发中心,主要产品包括境外销售的KH916和境内销售的KH903。其中,研发中心建成后无需取得药品监督管理部门取得资质、许可或认证证书。

  本项目后续尚需按照药品监督管理部门规定取得资质、许可、认证证书等情况如下:

  1、生产境外销售的KH916,需取得美国BLA(生物新药上市许可)、欧盟MAA(新药上市许可)等主要目标国家注册上市许可

  如上文所述,公司KH916取得美国BLA(生物新药上市许可)、欧盟MAA(欧盟新药上市许可)等主要国际地区注册上市许可不存在实质性法律障碍。

  此外,KH916不属于我国国家食品药品监督管理局发布的《出口药品和医疗器械监管品种目录》内的药品,出口前无需申请并取得我国国家食品药品监督管理局《药品销售证明书》等出口批准文件。

  《中华人民共和国药品管理法》第七条规定,“开办药品生产企业,须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。无《药品生产许可证》的,不得生产药品。”

  北京康弘属于新开办药品生产企业,本项目建成投产前,北京康弘需新申请并取得《药品生产许可证》。

  《药品生产监督管理办法》第二章对开办药品生产企业的申请与审批进行了明确规定,主要的申请流程如下:

  本项目建设实施方案已经包含了上述申请资料的主要内容。该项目建成并正式投产前,北京康弘将按规定向所在地药品监督管理部门提交申请材料,北京康弘新申请并取得《药品生产许可证》不存在实质性法律障碍。

  《药品生产质量管理规范认证管理办法》第七条规定,“新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的,应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证。”

  北京康弘属于新开办药品生产企业,本项目建成投产前,根据上述规定康弘生物需新申请并取得《GMP证书》。

  根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》,药品生产企业申请GMP认证需要满足质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、产品发运与召回、自检等十三方面的要求。

  根据《药品生产质量管理规范认证管理办法》,申请GMP认证的主要流程如下:

  本项目建设过程将参照欧美cGMP要求和ICH(International Council for Harmonization,人用药品注册技术要求国际协调会)质量体系,按照国际先进的技术指南及管理标准进行项目建设,保障药品质量控制管理与国际接轨,满足产品国际和国内供应要求。

  该项目建成投产前,北京康弘将按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》、《药品生产质量管理规范认证管理办法》等规定申请GMP认证,取得《GMP证书》不存在实质性法律障碍。

  《中华人民共和国药品管理法》第三十一条规定,“生产新药或者已有国家标准的药品的,须经国务院药品监督管理部门批准,并发给药品批准文号;…药品生产企业在取得药品批准文号后,方可生产该药品”。

  根据上述规定,本项目建成并正式生产KH903之前,KH903需取得国家药品监督管理局签发的药品批准文号。

  KH903是公司基于VEGF因子相关生物技术、具有完全自主知识产权的一种抑制病理性新生血管的融合蛋白类1类生物新药,是“十二五”重大新药创制科技重大专项项目,主要用于治疗结直肠及其他器官肿瘤,目前正在进行II期临床试验。它可高效、特异地与血管内皮生长因子结合,抑制肿瘤血管的生成,阻断肿瘤营养供应,达到抑制肿瘤生长的目的。

  国际上与KH903同类型的抗VEGF药物贝伐珠单抗(Avastin)已获批用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、恶性胶质瘤等适应症,2018年全球销售额达到68.5亿瑞士法郎(约合68.4亿美元)。恶性肿瘤是全球疾病负担日益加重的最重要因素之一,并且已经成为我国最大的公共卫生问题,抗肿瘤药物市场需求量大,KH903市场前景广阔。

  目前KH903已经完成实验室研究、临床前研究、I期临床试验,I期临床试验显示,在临床使用剂量下,KH903安全可耐受,并未发现非预期的不良事件。KH903目前正在进行II期临床研究,临床试验进展顺利,安全性和有效性符合预期。

  KH903将严格按照相关法律法规和临床试验方案开展临床试验,在临床试验完成后将按照《药品注册管理办法》等有关规定提交药品注册申请,接受评审和生产现场检查,审批通过后将取得药品批准文号,上述过程不存在实质性法律障碍。

  由于KH903临床试验、审评和审批的结果以及完成审批的时间存在一定的不确定性,发行人已在《募集说明书》“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“(一)药品研发风险”中披露相关风险,具体如下:

  公司基于未来发展所需,每年都必须投入大量资金用于药品的研发。2018年,公司在研项目共57个,包括康柏西普眼用注射液国际多中心III期临床研究、用于治疗外伤、化学烧伤、角膜移植术后诱发的新生血管的KH906滴眼液临床试验、治疗结直肠及其他器官肿瘤的KH903临床II期、治疗性肿瘤疫苗1类生物新药KH901临床II期等。一种新药从实验研究、临床试验、获得新药证书到正式生产有多个环节,新药研发本身存在研发风险和不确定性,前期的资金、技术投入较大,周期较长,行业进入门槛高。随着国家监管法规、注册法规的日益严格,新药研发存在审批不确定性以及研发周期可能延长的风险。”

  该项目实施主体为发行人全资子公司济生堂。目前济生堂现已经拥有《药品生产许可证》(证书编号:川20160224)、《GMP证书》(证书号:SC20170028)。

  该项目拟新建4个库房、1间前处理车间及配套设施。在项目建成投产前,济生堂需要向原发证机关变更申请《药品生产许可证》和重新申请《GMP证书》,新增上述生产地址。

  《药品生产监督管理办法》第十五条规定,“《药品生产许可证》变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。”

  《药品生产监督管理办法》第十六条规定,“药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的,应当在原许可事项发生变更30日前,向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。变更生产范围或者生产地址的,药品生产企业应当按照本办法第五条的规定提交涉及变更内容的有关材料,并报经所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门审查决定。”

  根据上述规定,该项目建设完成并正式投产前,济生堂需向原发证机关提出变更申请《药品生产许可证》。

  根据四川政务服务网“《药品生产许可证》变更生产地址(增加)”办事指南,变更申请《药品生产许可证》主要需提供《药品生产许可证》正、副本原件,生产车间工艺布局平面图,拟生产的剂型、品种、质量标准及依据,拟生产剂型或品种的工艺流程图,空气净化系统、制水系统、主要设备验证概况,生产、检验仪器、仪表、衡器校验情况,主要生产设备及检验仪器目录等申请资料。

  济生堂目前已经拥有《药品生产许可证》(证书编号:川20160224),该项目建设实施方案也包含了上述申请资料的主要内容。

  在项目建成并正式投产前,济生堂将按规定准备并提交上述变更申请材料,变更申请《药品生产许可证》不存在实质性法律障碍。

  《药品生产质量管理规范认证管理办法》第七条规定,“新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的,应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证。”

  通过本项目,济生堂将新建1间前处理车间,根据上述规定济生堂需重新申请《GMP证书》。

  根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》,药品生产企业申请GMP认证需要满足质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、产品发运与召回、自检等十三方面的要求。

  根据四川省药品监督管理局下发的《药品生产质量管理规范(GMP)认证服务指南》,申请GMP认证的主要流程如下:

  目前济生堂已经拥有《GMP证书》(证书号:SC20170028),现有药品生产质量管理符合GMP要求,重新申请《GMP证书》重点是认证本项目新建车间。

  本项目的前处理车间拟通过购置自动化的先进生产设备,提高中成药产品生产的现代化水平,并能够适应不同产品的生产需求;同时项目依据“质量源于设计”的先进生产管理理念,首先对生产线进行概念设计,然后再进行施工设计和建设,严格按照国内GMP标准组织生产。

  本项目建成并正式投产前,济生堂将按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》、《药品生产质量管理规范认证管理办法》的规定重新申请GMP认证,取得《GMP证书》不存在实质性法律障碍。

  综上所述,根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产监督管理办法》、《药品生产质量管理规范认证管理办法》、《药品注册管理办法》等规定及募投项目实际情况,康弘生物、济生堂需变更申请《药品生产许可证》和重新申请《GMP证书》;北京康弘需新申请并取得《药品生产许可证》、《GMP证书》,KH903尚需取得药品批准文号;KH916需取得BLA(美国新药上市许可)、MAA(欧盟新药上市许可)等主要国际地区注册上市许可。

  公司已经掌握基于VEGF因子相关生物技术,拥有生物制品从研发到产业化的专业团队,具备新药研发、注册申报以及生产基地GMP认证的丰富经验,并且对项目进行了深入、认真、细致的可行性论证,未来发行人将按照我国、美国、欧美等有关规定及时提交相关申请或注册文件,发行人取得上述资质、许可、认证证书不存在实质性法律障碍。

  根据上述募投项目的实际情况,为充分提示风险,发行人在《募集说明书》“第三节 风险因素”之“五、募集资金投资项目有关风险”之“(二)募集资金投资项目取得药品生产许可证、GMP证书的风险”中补充披露如下:

  根据我国《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》、《药品生产质量管理规范认证管理办法》等规定,在募投项目投产前,KH系列生物新药产业化建设项目实施主体康弘生物、济生堂技改配套生产项目实施主体济生堂需变更申请药品生产许可证、GMP证书,康弘国际生产及研发中心建设项目(一期)实施主体北京康弘需办理药品生产许可证、GMP证书。尽管发行人对项目进行了充分、详细的可行性论证,在项目设计、建设过程中将严格参照国内外最新GMP要求进行,公司也具备丰富申报工作经验,但该等认证的取得仍存在一定不确定性,如果项目投产前不能按时变更/取得相关认证或者最终未能取得认证,可能对该募投项目的效益及公司生产经营产生不利影响。”

  保荐机构及发行人律师检索了公司及其子公司开展业务所需的资质情况并获取了公司及其子公司已取得的资质和许可证明文件,与本次募投项目相关高管进行了访谈,查阅了相关的法律法规,了解了尚需取得的资质、许可、认证证书以及获取途径。

  经核查,保荐机构及发行人律师认为,公司及其下属子公司已取得从事其现有业务必须取得的相关资质、许可和认证证书;本次募投项目已取得部分资质和许可,其他尚未获取的资质、许可预计不存在实质性法律障碍,不影响募投项目顺利实施。

  7、请申请人补充披露是否存在为合并报表范围外公司提供担保的情况,对外担保总额或单项担保的数额是否超过法律法规规章或者公司章程规定的限额,是否履行了必要的程序和信息披露义务,独立董事是否在年度报告中发表意见,对方是否提供反担保,如未提供,请申请人披露原因并向投资者揭示风险。请保荐机构及申请人律师对上述事项进行核查并就对外担保事项是否符合法律法规和公司章程的规定、申请人及相关责任人员是否因此收到监管措施、纪律处分或行政处罚发表意见。

  自报告期初至本反馈意见回复出具之日,发行人不存在为合并报表范围外企业提供担保的情况。时时彩官网

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